本文首发于“君实财经”微信公众号，发布时间：2021-12-09
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恒瑞医药(SH600276)最新调研纪要
【问答纪要】
1.产品布局、试验设计
Q：BD品种近期思路转变？BD品种与整体研发体系结合的思路？
今天集中介绍内部能力，但恒瑞对license-in&out都很open。万春、天广实、瑛黎合作产品都是血液瘤方面布局，血液瘤种虽然小但是多，加起来市场很大。之前没有完整深入布局该领域，现在借助其他优秀biotech做出的优秀分子进行补充。
目前国际上超过15个PI3Kδ已进入临床，筛选安全性有效性选择性后认为瑛黎产品是潜在BIC。天广实三代CD20有更新修饰，契合恒瑞的管线补充。万春合作逻辑，在升白领域已有很多布局，中国和美国癌症5年生存率有较大差距，美国66%，中国36%，很大原因是中国化疗没有遵循标准用量，怕中性粒细胞减少。目前恒瑞已经布局G-CSF，希望加上普那布林有更多布局。在肺癌、免疫疗法联用上也有潜力，对恒瑞是一个良好补充。
对于普那布林，我们已经有化疗、辅助治疗布局，这个产品是一个很好的升白组合。化疗引起血小板下降也在做临床，化疗引起红细胞下降，止吐，疼痛管理也都有布局。普那布林引入进一步巩固整个组合，注重肿瘤患者生存治疗，全面布局。
BD方面注重与国外企业合作，关注我们认为BIC品种在海外的前景，除license-in还要做out。
Q：3680国内入组患者比例70-80%，能不能通过提高国内患者比例提高全球临床效率？
全球多中心临床要有一定比例能代表这个国家病人情况，一般考虑全球试验20-25%来自当地，70-75%来自中国。现在中国实验质量提高，纯中国数据也会被FDA接受。中国试验相对cost比欧美低，满足不同国家监管要求前提下更多病人来自中国cost会低，但一定要满足注册要求。例如HSPC在美国没有入组病人，但像肝癌不是美国主导疾病，FDA接受15%病人来自欧美代表其患者群体，按照要求来做。整体来看更多病人来自中国是比较好的策略。
合作模式：管理层做了决策即成立项目团队，用最强leader，可以来自不同国家。GPT（globalprogramteam）工作模式，目前来看有效，效率比较高。
Q:PD-1系列，PD-L1和双抗布局了很多临床，覆盖了主流大瘤种整个流程，有很多组合，有些适应症不只布局了一个选择，布局时如何定给药策略，如何看待这么多临床背后产出比？
临床并不一定能获得理想结果，PD-1系列完整有好处，PD-1抑制作用最强，但也有问题，如安全性。PD-L1抗体在SCLC有效但PD-1抗体在SCLC可能不是那么好。各自在肿瘤治疗中有特定位置。
PD-L1/TGF-β默克和GSK不做了我们还在做是不是不理智，但我们做任何临床都根据之前取得数据来决定下一步，ASCO已经发表。要看到积极苗头才会做投入巨大的3期注册临床。
PD-1与其他组合是为了解决PD-1耐药，提高应答率增加应答时间，这是我们做联合想做的。PD-L1相对安全，在围手术期，辅助新辅助有更好表现。TGF-b可能减少手术后转移，但目前相关临床没有成功，需要很长时间。先找敏感瘤种，再做探索，不断进步。
三个都已经进入临床后期，布局还是有区隔。进入3期试验都有前期数据支持。1701尽量看既往PD-1治疗失败的，不同免疫制剂布局不同。1210在新辅助辅助阶段布局较少，目前没有。1701更多的是前移。围手术期肺癌用的是1316，1701双抗也在做围手术期。虽然我们有不同免疫制剂，但布局不同。而且自己产品不和自己做头对头就会有别人来做，PD-1已经建立基石地位，未来产品还是要打败。在临床研发中考虑这些因素，要做区隔，在可控范围内用自己产品线达到自己的目的。
Q：眼科，自免等板块进展很快，哮喘TSLP单抗有进展，IL-4,5靶点有布局，如何看待几款产品联合或战略定位区别？海外头部这些分子都在3期，我们这些哮喘领域的分子定位是me-too，fast-follow还是潜在BIC？未来是否还会拓展？
哮喘分很多种，嗜酸性IL-4,5有效；TSLP覆盖广，中重度都有用。自免以往认为一个药包天下，但现在深入研究认为也有耐药发生，分型更细。IL-4,5在通路上有overlap，但未来临床开发和使用中会有顺序和中、重症侧重区分。TSLP更广泛覆盖，目前布局希望对一个疾病领域布局实现全方位管理。转化医学重点，针对一个疾病对后面布局有拓展，未来哮喘方面还会有一系列分子，小分子大分子和组合，都会进入临床。自免是慢病需要长期管理，未来会对病人进行精细分析，精准用药，长期管理。
除了哮喘，COPD也是关键关注，IL-4还可以做其他。这些项目实际都是fast-follow，国内很多企业也在做，看能不能做长效、优效的。
我们考虑靶点、选项目时会对整个领域做分析，看有哪些公司在做，我们做出来若干年以后临床情形会如何，现在未满足临床需求是什么？例如哮喘吸入性激素控制不了要上抗体，IL-5针对嗜酸高，否则效果不好，这就是未满足的临床需求。TSLP与之区别则是均有效。我们做过深入分析，觉得可以针对不同分型，或者组合去解决临床看到目前不能解决的问题。
Q：很多适应症如肾癌二线有三个设计在推临床，海外临床如BMS有三臂，我们为什么不放在一个3期里面而要开三个？是因为转化医学可以更细分人群吗？
PD-1、PD-L1、PD-L1双抗和贝伐、TKI联用，阿帕替尼vs法米替尼，激酶谱有区别，它们与PD-1/L1联用疗效、安全性有差别，在不同瘤种上也有区别。肾癌布局有探索性考量，入组病人情况不同，希望免疫检查点耐药/naïve不同人群有不同治疗选择。基于前期探索会最终确定如何布局免疫naïve/耐受不同的治疗方案。
三个试验选择人群不一样，TKI，免疫治疗既往治疗史不同。三组设计是最常见的析因设计，要证明2、3个药比标准治疗好，要证明其中一个药比标准治疗对照组好，是常规讲的析因设计，证明component的contribution。目前肾癌我们是针对不同人群，方案不同。肾癌本身一线时间长，目前疗法多，如何确认针对不同组合的优势人群是我们正在做的。我们在临床中发现PD-1联合不同的TKI在不同瘤种中不同。根据前期探索结果，注册临床由优势人群决定。
Q：技术平台到产品的布局，立项决策时是从靶点和产品去选择平台，还是由已有平台衍生系列产品？
区分平台和分子形式。分子形式即Modality小分子、大分子，单抗多抗，融合蛋白，ADC，siRNA等。每个modality有特点和局限性。小分子有利穿透，作用膜内靶点，但对蛋白蛋白相互作用效果就不好。大分子针对膜蛋白，胞内靶点还在尝试不太成功。不同分子构型有不同特点。PROTAC克服小分子局限性，可以target除酶外药理靶点，只要可以降解。可以拓宽应用领域。siRNA也是，只是递送存在问题。
每一个modality需要特定平台去做，如抗体的发现平台，小分子的筛选平台，双抗的平台，ADC平台等。这些平台都有各自技术难点，没有平台就无法做这些modality的分子。技术平台是基础性工作。认为modality有用就要做技术平台，同时考虑项目。做技术平台同时做项目，在做项目同时验证技术平台，是否如设计目的。选项目、靶点时，是根据临床需求选择。这时就需要技术平台，关键技术平台一定要有。
Q：0302安全性有优势，JAK国际上的安全风险，在此的考量？
0302选择性高，半衰期长，从已有2期和3期阶段性数据看与同类比安全性比较mild，包括感染率。目前看3期中不良反应发生率比较低。心血管warning，基于前期2期数据看心血管上没有特别发现，可能跟选择性高有关。最终要看3期做完的结果。
托法替尼给所有JAK带来的影响，我们做项目强调JAK的activity，从选择性来说0302是很不错的。机制相关副作用必然是有的，感染是正常的，目前数据都很好。Arcutis引入后认可，在猴子上做了副作用试验，认为是mostselectivecompond。目前不到1000人数据，我们也在持续关注。这个靶点知道毒性在哪里，FDA加了黑框警告。临床首先关注安全性，然后有效性，我们非常关注这个问题。
Q：糖尿病，胰岛素储备产品与已上市胰岛素差异化优势？
很多人不愿意做，胰岛素集采了。为了给1亿糖尿病患者更多选择。超速效胰岛素5min起效，诺华礼来有，有应用前景。我们至少是世界第三家新分子的胰岛素。与GLP-1组合，有长期机会。系列做好，DPP4i,SGLT2i到胰岛素等。马上上市两个口服药先做起来，牵涉到患者管理。现在关注胰岛素周制剂，礼来诺和诺德已经做了，恒瑞是不是做有自己思考。要有completepackage给患者，以患者需求为中心，寻求市场。
2.国际化
Q：在海外开了很多临床，比较激进，如1811大型全球多中心I期，K药头对头的法米+PD-1等全球来看很有竞争力的临床。JAK1艾伯维数据很好，但我们也不比它差，马上会开3期。这些临床规模很大时间很长，之前我们海外临床不是很多，如何平衡费用和风险，出于什么考虑去做riskytrial？
什么做，什么不做公司内部会做评估，如POS。如1811，从临床前数据，对产品有信心，开了包含美国韩国日本中国的相对较大规模一期临床。而102只做胃肠，只在中国，103肺癌也只做中国。考虑全球布局时，首先看在同类靶点、同类分子中排名靠前，像1811和TSLP，我们认为很有潜力的有信心去在一期就开展海外中心。开全球I期可以同步推进，积累中国人和白人数据结果，尽快获得其他人种数据。如果成果，2、3期也能全球同步开展。公司会考虑全球布局和未来市场做决定。
Risky问题：任何试验都有风险，基于全球治疗经验。对照组选择practice不一样没有在美国开中心。因此对分子先做评估，其次会考虑各国家practice。Practice会影响决策。看成功可能性，cost，POS问题。海外做实验花费更高，公司会有深层次考虑举措，未来可能会有措施以便更好利用现有资源开展国际项目。
Q：国际化临床，很多管线在全球推，在海外面临效率问题。今年临床效率有很大提升，未来如何提升海外效率？与海外合作团队模式，协作分工？
之前海外团队较小，更多依靠CRO，这种模式在目前竞争激烈环境下不是最有效的，因此在海外招local团队，他们更熟悉专家和practice。在美国欧洲建立自有运营和医学团队可以保证效率和质量，加强专家沟通，增加对试验认可度。CRO的项目可能不会成为研究者的首要考虑，有合适的病人不会首先想到我们，可能会影响入组速度。但现在入组速度有提升，但依然没有中国这么快。目前基本沿用中国工作模式，每个月有项目reviewmeeting交流问题和讨论措施。海外团队既往经验有好合作沟通，效率会逐渐提升。
Q：研发费用现在20%，未来规划？国内国际资源分配？
60个新分子，近250个临床需要巨大投入，费用也在上升。我们量入为出，不会借钱做。挖掘创新药潜力，稳定高增量仿制药市场。先有健康收入，研发就会顺畅。海外上半年6亿，下半年不会少，会持续投入。提高内部研发效率，聚焦，根据数据不断调整策略，灵活。投入是必须的，具体数据不好说，只会多不会少。后期项目注重开发，推动上市发展。
3.团队管理
Q：我们涉及疾病领域很多，MNC一般5、6个治疗领域，研发管理半径？与海外药企相比管理能力强能布局这么多领域？
诺华强生比较平稳，传统仿制药转变成创新药公司要注意专利悬崖，需要平衡的布局。我们主打肿瘤，心血管，自免，疼痛（有交叉），抗病毒。眼科不是所有公司都做，很多还是跟自免相关。并没有超出MNC，只是我们表述细化。
Q：做FIC和海外临床时如何考核临床前分子质量和海外临床团队效率？
设定KPI，一个月入多少，多久完成入组。每个项目有系统管理流程，立项后有项目整体计划，各个国家入多少病人启动多少中心都有计划有timeline，有reviewmeeting，看问题和实现入组情况。海外不可能用中国标准完全要求海外团队，项目管理层面有系统考核指标。
Q：研发管理方面，未来研发和临床R&D部门中，全球化跨部门多职能管理体系如何提高管理效率？
国内外管理体系问题。在美国、欧洲有研发researchcenter，十几年了，研发与国内沟通很好，weekly交流，各有分工。目前还是这样做。未来海外团队扩大以后分配会根据未来需求做调整。区域管理方面，没有分的很严格但各有侧重。很多是相通的，基本要求筛选方法很多是一样的，看各团队成员优势在哪。
海外团队一般做中国团队不能完成或需要更长时间完成的事情，比较新的靶点等。大的策略从管理层下发，海外研究开发团队有自己管理方法，根据当地情况不同，按照总体战略实行。从cost-effective方法来做国际化。需要时间、耐心。
Q：平行开展很多创新药项目，取舍？优质项目能获得更多资源？有一些项目未达预期效果叫停机制？
动态管理，每天都做关注和决策。任何问题都能及时调整。我们还没有到80%以上成功率水平，随着项目靶点前移更要关注，这方面不会有太大问题。
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